上学和近视到底什么关系「基因黑客」拯救绝望(2)
现在,流行病学家和其他研究者正在为这些发现,进行更多的孟德尔随机检验。来自Scopus和WebofScience的数据显示,到2010年,每年针对该主题发表的论文不到100篇,2015年增长到约200篇。2019年,到目前已有500多篇论文使用或讨论了该方法。科研人员已经借助它,解决了大量通常与生活中的许多变量混淆的问题。研究已经帮助更明确地表明了,饮酒会增加患癌的风险9,但是低胆固醇并不会2,尽管有一些相反的看法(参阅"基因作为替代变量")。
2016年遗传学家发布了来自两个独立的GWAS的数据之后,一个使用孟德尔随机化分析的机会出现了:一个寻找与教育程度相关的遗传特征10;另一个寻找与近视相关的基因11。这项工作研究了成千上万人,并发现了几十个与近视和上学年限强相关的基因变体。
第二年,流行病学家利用这些变异,研究了最大的人口数据集之一——488,000名参加UKBiobank项目的中老年人。志愿者让研究人员分析了他们的基因组,并回答几十个个人细节问题,包括他们的受教育程度和视力。当英国卡迪夫大学和布里斯托大学的研究人员使用孟德尔随机化方法分析数据时,他们发现,基因上有近视倾向对人们在学校待多少年没有影响。然而,那些携带与受教育程度相关的基因的人,近视的可能性要大得多4。
领导该项目的布里斯托的眼科医生DenizeAtan说,无论是通过阅读时间、较暗的自然光还是其他因素,在学校花费的时间都会明显影响视力。她说,这种关联非常密切,政策制定者和学校应该做更多的工作来解决这个问题。
公开的秘密
批评者认为,问题在于,并非所有孟德尔随机化研究都是可靠合理的。Atan说:"在研究开始之前,你需要有一个有力的假设和一些支持性的证据。而越来越多的研究并没有这些。""你会想,‘他们的那些想法从哪儿而来?'看起来好像就是凭空出现的。"她补充道,这是一个大问题,因为孟德尔随机化分析法允许科研人员在不具备任何相关领域专业知识的前提下,去寻找、发现和公布不熟悉的数据集之间的关联。
正如荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的流行病学家SonjaSwanson所说的:"只需按一下按钮,说‘这个数字可以回答我的问题',不用费很多功夫。"
几位流行病学家表示,很多公开发表的孟德尔随机化研究是有问题的,这在领域内是公开的秘密。"发表论文非常容易,"DaveySmith说,"一些非常差的论文是由一些不了解流行病学原理的人发表的。"2016年,一项孟德尔随机化研究声称发现血液中高水平的C反应蛋白(一种与炎症相关的肝酶)导致了精神分裂症。研究提出,能够降低血液中酶水平的药物可能有助于治疗精神分裂症患者12。DaveySmith课题组和另一个课题组进行了类似的分析,发现实际上C反应蛋白对精神分裂症具有保护作用13。DaveySmith和他的合著者认为,原来的课题组在如何组合基因数据集方面存在问题。最终,这篇2016年的论文被撤回。
流行病学家还批评了另一项孟德尔随机化分析14,该分析声称,怀孕期间吸烟会导致婴儿的出生体重明显下降15,并大大增加后代发生唇腭裂的风险16。
他们说,问题在于,作为吸烟行为替代变量的基因变体,是通过候选基因研究确定的。在候选基因研究中,科研人员评估了他们推测与吸烟等行为有关的一些基因。这样的研究结果可能不可靠,因为他们倾向于在被检查的基因中有意寻找某些作用。作者在他们的孟德尔随机化分析中使用的那些变异,在规模更大、更全面的GWAS中并没有出现。
爱荷华大学的健康政策研究员GeorgeWehby领导了上述吸烟项目,他说该项工作是在获得了更好的数据之前完成的,"考虑到来自大规模GWAS的吸烟遗传学的最新成果,我同意这些基因变体不是首选。"
违反常识
对于经济学家来说,孟德尔随机化分析法看起来很像工具变量分析:使用一种被称为工具的变量,来帮助消除两个其他观察值之间隐藏的关系。Koellinger说:"当我们看到流行病学家使用基因作为工具变量时,我们都很好奇,并说‘等一下!'"。此类分析建立在有待仔细检查的假设之上。
孟德尔随机化分析的一个中心假设是,遗传变异不能以任何其他方式影响结果。例如,有一种基因变体编码乙醛脱氢酶2(ALDH2),扰乱酒精的代谢。携带这种基因变体的人饮酒时往往会感到恶心,因此这种变体与低饮酒量相关。这可能看起来是一种可行的方法去检验,比如说,饮酒是否会提高血压,因为携带该基因变体的人通常比不携带该变体的人饮酒少。
文章来源:《药物流行病学杂志》 网址: http://www.ywlxbxzz.cn/zonghexinwen/2021/0301/407.html