上学和近视到底什么关系「基因黑客」拯救绝望(3)
问题在于,ALDH2也影响一个人吸烟的可能性17,而吸烟也独立地影响血压。这种现象被称为基因多效性,会使孟德尔随机化分析的结果无效。这就会带来问题,因为许多基因的多效性程度并未被完全认识到。
另一个假设是,一个指定的基因变体具有很强的作用。随着规模更大更强的GWAS挖掘出不同性状之间较弱的遗传联系,这一假设变得更加难以检验。
荷兰的流行病学家在2015年发表了一篇综述,对178篇已发表的孟德尔随机化分析进行了研究,发现只有不到一半的文章充分讨论了这些假设18。研究人员认为:"由于这些假设对于孟德尔随机化研究的有效性至关重要,应始终在研究的特定背景下进行讨论。"18
孟德尔随机化分析也受到一个显著的偏差的影响——一个关乎生死的问题。人只能死一次。这个问题会使诸如中风所致死亡的分析复杂化。这种死亡往往发生在老年人中,因此,对中风的研究通常会招募那些已经从影响较年轻的人的疾病(例如心脏病)中幸存下来的人。由于中风和心脏病具有共同的病因,例如高胆固醇(因此也有共同的疗法,包括他汀类药物),这种幸存者偏差可能会产生一些误导性的结果。
为了证明这种偏差造成的影响,纽约城市大学的公共卫生流行病学家MarySchooling进行了孟德尔随机化分析试验。在这些试验中,与降低胆固醇有关的基因变体用于替代他汀类药物的使用。具有这种有益遗传特征的人,在其生命早期很少心脏病发作,并能够活到中风风险增加的年纪。因此,研究得出结论,降低胆固醇的他汀类药物实际上会引起中风19。
Schooling说:"那没有任何意义。"正确的随机对照试验不会以这种方式产生混淆:它们显示他汀类药物可以预防中风。但是孟德尔随机化分析显示出一种幸存者偏差,这是必须被识别出来并予以纠正的。
战胜偏差
"每一种方法都可能有偏差。"DaveySmith说。孟德尔随机化分析并不是为了取代随机对照试验,而是为了与其他资料(包括观察性研究)一起,增加可用的证据,从而帮助做出合理的决定。现在,科研人员正在寻找改善的方法。
一种方法是识别和纠正一些偏差,并应用统计工具来检验假设的强度。DaveySmith指出了一些可以帮助科研人员评估孟德尔随机化分析研究质量的论文20。
改进数据组织也会有所帮助。无偏分析假设基因是随机分布的,但已知某些基因呈区域性聚集21。基因型数据集已经可以通过大家族进行分组,并且这些数据的孟德尔随机化分析发现,例如,身高和体重指数可能不会像以前研究认为的那样影响教育程度22。
通过比较家族内和群体内的研究结果,遗传学家可以帮助区分对于一个给定的性状,遗传和环境所起的作用。"特定的基因与当地环境特定的特征相关。如果你想用基因来进行因果推断,需要打破这种联系。"Koellinger说。
如果科研人员想要利用不断增长的遗传信息,提出公共卫生建议和政策建议,这种准确性非常重要。但是,即使是这些工具,也需要改进和补充。
200年前Ware对学生和士兵视力的观察,如今从当时没有人能想到的遗传视角得到了解释。讽刺的是,英国军队又花了一个世纪才接受了需要戴眼镜的新兵,并改变了他们认为合格的视力标准。即使是在第一次世界大战期间,一些权威人士也认为,只要英国士兵能够"朝正确的方向开火",即使他看不清楚自己在向什么射击也没关系23。
用于流行病学的统计工具正在不断完善。尽管孟德尔随机化分析法并不总能提供完美清晰的结果,但它至少有望为科研人员指明正确的方向。
参考文献:
1.Ware,J.Phil.Trans.R.Soc.London103,31–50(1813).
2.Benn,M.,Tybjrg-Hansen,A.,Stender,S.,Frikke-Schmidt,R.&Nordestgaard,B.G.J.NatlCancerInst.103,508–519(2011).
3.Millwood,I.Y.etal.Lancet393,1831–1842(2019).
4.Mountjoy,E.etal.Br.Med.J.361,k2022(2018).
5.DaveySmith,G.&Ebrahim,S.Int.J.Epidemiol.30,1–11(2001).
6.Lippman,S.M.etal.J.Am.Med.Assoc.301,39–51(2009).
7.Katan,M.B.Lancet327,507–508(1986).
8.Yarmolinsky,J.etal.J.NatlCancerInst.110,1035–1038(2018).
9.Pierce,B.L.,Kraft,P.&Zhang,C.Curr.Epidemiol.Rep.5,184–196(2018).
10.Okbay,A.etal.Nature533,539–542(2016).
11.Pickrell,J.K.etal.NatureGenet.48,709–717(2016).
12.Inoshita,M.etal.Sci.Rep.6,26105(2016).
13.Hartwig,F.P.,Davies,N.M.,Hemani,G.&DaveySmith,G.Int.J.Epidemiol.45,1717–1726(2017).
14.Taylor,A.E.etal.Econ.Hum.Biol.13,99–106(2014).
15.Wehby,G.L.etal.BiodemographySoc.Biol.57,3–32(2011).
文章来源:《药物流行病学杂志》 网址: http://www.ywlxbxzz.cn/zonghexinwen/2021/0301/407.html